治疗糖尿病药物的研究新进展

胰岛素增敏剂，这类药物在结构上属于噻唑烷-2,4-二酮衍生物。开发出的一系列化合物具有不同亚基，其药理特点各不相同，但它们都能改善胰岛素抵抗状态，纠正糖及脂质代谢异常。噻唑烷二酮类的作用机制尚未完全阐明，有人认为与其能抑制脂肪源性肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的产生有关。其受体目前已基本确定，即过氧化体增殖子活化受体-γ（PPAR-γ），该受体属核受体，在肝脏、肌肉内均有表达。这类药物对胰岛素分泌没有影响，因而要求患者必须有胰岛素存在，也就是说患者并不是胰岛素绝对不足，而是胰岛素相对缺乏即对受体靶组织的敏感性降低，导致胰岛素不能充分发挥作用。
2.1.1　曲格列酮（troglitazone）［7］　该药1996年经FDA批准，由Sankyo公司和Glaxo-Wellcome公司在日本、美国和英国销售。但因其肝毒性等不良反应，1997年12月被英国MCA撤消，并于今年被FDA和日本撤消。
2.1.2　罗格列酮（rosiglitazone）［8］

　　环格列酮（ciglitazone）在Ⅲ期临床研究中发现具有一定的毒副作用，不适合长期使用而被排除在临床之外。SmithKline Beecham公司的研究人员通过对其体内代谢物的研究发现，AD-4743具有比母体化合物更强的效力，而且化合物的logP值与生物活性密切相关。环格列酮和AD-4743的logP值分别为3.57和1.48，因此制备了一系列以BRL-48482为代表的杂环氨基类似物。其中一个N-(2-吡啶基)氨基类似物BRL-49653(logP=1.37)被选出作进一步研究,发现其活性是环格列酮的1 000倍，曲格列酮的100倍。罗格列酮马来酸盐(BRL-49653C)单独应用或与二甲双胍联合应用治疗2型糖尿病于1999年5月已在美国获得FDA批准。该药迄今尚未发现与肝毒性相关，在美国的销售价比曲格列酮低约10%～15%。鉴于曲格列酮产生不良反应的根本原因尚未弄清，FDA建议在治疗开始前检查患者的酶水平，并在第1个12月中每2个月检测1次，以后仍定期检测。与曲格列酮相反，罗格列酮不需要与食物一起服用。患者应用8mg/d，其HbA1c水平降低1.5%，血糖水平下降4.26mmol/L，而且血糖控制长达12个月。该产品的不良反应为引起舒张压明显下降、体重增加、水肿、LDL胆固醇

 
[1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10]